Ngay khi mới bước vào thực quản, thuốc men đã có thể sinh sự. Một số bệnh nhân mắc chứng khó nuốt (dysphagia) thì thuốc không chịu đi tiếp mà cứ ăn dầm nằm dề tại đó, thuốc sẽ giải phóng các hóa chất làm hư hại lớp màng bảo vệ thực quản, sự kích ứng có thể gây ung loét, xuất huyết thực quản, làm hẹp thực quản, thủng thực quản...

Vài loại dược phẩm (aspirin, các thuốc kháng sinh như tetracycline, quinidine..., vitamin C và viên bổ sung sắt...) có thể gây ung loét khi bị mắc kẹt tại thực quản. Dấu hiệu nhận biết là người bệnh thấy đau khi nuốt thức ăn hoặc uống nước, cảm thấy có vật gì đó vướng lại trong cổ họng, cảm thấy đau ở ngực hay vai sau khi uống thuốc. Để tránh hoặc hạn chế rủi ro, khi uống thuốc nên uống ở tư thế thẳng đứng hay ngồi thẳng lưng, trước khi uống thuốc nên uống vài ngụm nước để “bôi trơn” cuống họng, khi uống thuốc phải uống nguyên cả ly nước đầy. Không nằm ngay sau khi uống thuốc.

Vượt qua thực quản để đến dạ dày, thuốc lại muốn “quay đầu” nên có thể gây ra sự trào ngược thực quản, nhưng dược phẩm không muốn trở lại một mình, chúng lôi kéo theo cả các dịch acid trong dạ dày trào ngược lên thực quản có thể gây kích ứng thực quản. Nguyên nhân là do dược phẩm tác động vào cơ vòng nằm ở giữa thực quản và dạ dày. Những thuốc dễ gây trào ngược thực quản là các thuốc nitrates, theophylline, thuốc ức chế kênh calcium, thuốc kháng phó giao cảm (anticholinergics), thuốc ngừa thai... Để hạn chế sự trào ngược thực quản, người dùng thuốc cần tránh những đồ ăn, thức uống làm gia tăng sự trào ngược như rượu bia, cà phê, chocolate, thức ăn chiên, thức ăn nhiều dầu mỡ...

Một kích ứng khác khiến người sử dụng thuốc rầu thối ruột là sự kích ứng dạ dày. Thuốc gây kích ứng dạ dày quen thuộc nhất là các loại thuốc kháng viêm không steroids (NSAIDs). Dấu hiệu nhận biết sự kích ứng dạ dày do thuốc là đau rát ở bụng, phân đen hay phân có máu, nôn mửa có máu, tiêu chảy. Để tránh sự kích ứng dạ dày, bệnh nhân nên chọn những loại thuốc được bào chế dưới dạng viên bao, tránh uống rượu bia, nước ngọt có gas khi dùng thuốc, uống thuốc lúc bụng no và uống với nhiều nước.

Một số dược phẩm có thể gây táo bón do thuốc tác động vào các hoạt động của cơ và thần kinh ở ruột già, một số thuốc cũng làm mất nước ở ruột già càng làm phân cứng hơn. Thuốc gây táo bón gồm một số thuốc trị cao huyết áp, thuốc bổ sung sắt, các thuốc kháng acid có chứa nhôm... Khi sử dụng những dược phẩm này người dùng thuốc phải ăn thật nhiều rau cải và trái cây, uống nhiều nước, tập thể dục thường xuyên.

Chưa kể một số thuốc lại ra tay tàn sát những vi khuẩn có lợi tá túc hệ tiêu hóa, làm người sử dụng thuốc bị tiêu chảy. Điều này dễ thấy ở các loại thuốc kháng sinh như ampicillin, clindamycin và cephalosporins...